Receptores acoplados à proteína G

RKA12MC – Olá, meu amigo ou minha amiga! Tudo bem com você? Seja muito bem-vindo ou bem-vinda a mais um vídeo da Khan Academy Brasil. E, neste vídeo, vamos conversar sobre os receptores acoplados à proteína G, que também são conhecidos como GPCRs. Receptores acoplados à proteína G são encontrados apenas em eucariotas, além disso, eles formam uma grande classe conhecida como receptores de membrana. Na verdade, os humanos têm mais de mil diferentes tipos de GPCRs conhecidos, e cada ligante é específico para uma função particular. Eles são receptores de membrana únicos, e eles são o alvo de cerca de 50% de todos os medicamentos modernos. Na verdade, as coisas que se ligam variam de coisas como compostos sensíveis à luz, a odores, feromônios, hormônios e até neurotransmissores. GPCRs podem regular o sistema imunológico, o crescimento, o nosso olfato, o paladar, o nosso sistema visual, o nosso comportamento, e até mesmo o nosso humor. E isso inclui coisas como serotonina e dopamina. Mesmo agora, muitas proteínas G e GPCRs ainda têm funções desconhecidas, e é um tópico bastante pesquisado. Na verdade, em 2012, um Prêmio Nobel de Química foi para pesquisas em GPCRs. Mas, enfim, para começar vamos falar um pouco sobre a estrutura dos GPCRs, ok? É realmente impossível realizar uma discussão sobre como os GPCRs funcionam sem ter uma compreensão do que eles se parecem. A característica mais importante dos GPCRs é que eles têm sete alfa-hélices transmembranares. Se pensarmos nisso como sendo nossa membrana celular, em que esse é o lado extracelular e esse é o lado intracelular, caso a gente tenha um GPCR, um receptor acoplado à proteína G, ele vai atravessar essa membrana sete vezes. Digamos que comece aqui, aí teremos um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete. Esta é uma das características mais importantes de um GPCR: eles têm sete alfa-hélices transmembranares. Uma vez que isso é único e é uma característica estrutural interessante, frequentemente chamaremos os GPCRs de sete receptores transmembranares. Apenas para deixar as coisas bem marcadas, eu vou colocar aqui que esse é o nosso GPCR, ok? Como o nome indica, GPCR pode interagir com as proteínas G, eles podem se acoplar à proteína G. Agora, também é importante conversar um pouco sobre a estrutura das proteínas G. Proteínas G, em geral, são proteínas especializadas que têm habilidade para ligar GTP e GDP. Em outras palavras, elas são capazes de ligar trifosfato de guanosina e difosfato de guanosina, daí o nome proteínas G. Agora, algumas proteínas G são pequenas proteínas com uma única subunidade. No entanto, quando falamos sobre GPCRs, todas as proteínas G que associamos a GPCRs são heterotriméricas. Isso significa que elas têm três subunidades diferentes, três seções. A primeira subunidade ou seção dessa proteína chamamos de subunidade alfa (α); a segunda, chamamos de beta (β); e a terceira, chamamos de gama (γ). Todas as três subunidades (alfa, beta e gama) juntas formam a nossa proteína G. Você vai notar que eu desenhei as subunidades alfa e gama com uma pequena cauda, pequenas caudas que estão em nossa membrana celular. Devido ao fato de essas subunidades alfa e gama estarem ligadas à membrana celular, nós as chamamos de âncoras lipídicas. Agora, a última coisa a fazer aqui é desenhar o nosso PIB ou GTP. Como nos lembramos, o fato importante sobre uma proteína G é que ela liga o GTP ou o PIB. No momento, esta proteína está inativa e, assim, vincula o PIB, que é o difosfato de guanosina. Esse PIB se liga à subunidade alfa. Quando essa proteína é ativada, e já vamos conversar sobre o que vai acontecer daqui a pouco, ela vai ligar o GTP. Agora que tiramos a nossa imagem real de nossa proteína G, vamos falar um pouco sobre como a nossa sinalização realmente acontece. Esse é o ponto principal dos receptores de membrana. Afinal, eles respondem a moléculas de sinalização, a ligantes e também respondem ao meio ambiente. Como mencionamos antes, receptores acoplados à proteína G podem interagir com uma grande variedade de moléculas na superfície externa das células. Cada receptor se liga geralmente a uma ou algumas moléculas muito específicas, como se a gente tivesse uma espécie de fechadura que só pode ser encaixada com uma determinada chave. Se a gente considerar que a nossa molécula de sinalização é um círculo como este aqui, a forma que deve se ligar ao GPCR deve ser complementar. Quando essa molécula sinalizadora verde se liga ao nosso GPCR, o nosso GPCR vai sofrer o que chamamos de uma mudança conformacional, a sua forma nesse GPCR vai mudar. Algo que vai, por sua vez, desencadear uma cadeia complexa de eventos, que acabará por influenciar funções celulares diferentes. Como mencionamos, o nosso primeiro passo aqui é, claro, o ligante a molécula de sinalização que tem que se ligar ao nosso GPCR. Uma vez que esse ligante se liga, o nosso GPCR vai sofrer uma mudança conformacional. Vamos redesenhar o nosso GPCR. Novamente, teremos um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete... nossas sete alfa-hélices. Agora, é um pouco mais difícil de desenhar uma mudança conformacional, mas a proteína vai realmente parecer completamente diferente. Aqui, por causa desta ligação, vamos ter uma mudança conformacional, a conformação da proteína de um GPCR será alterada. É legal a gente escrever aqui esses passos, não é? Vamos escrever os dois primeiros passos aqui bem rápido. Primeiro passo: temos o ligante se ligando ao nosso GPCR. Aí, o segundo passo (ou etapa dois): nós falamos que passamos por uma mudança conformacional, então nosso GPCR passa por uma mudança conformacional. O que acontece a seguir é que, devido a essa mudança conformacional, a nossa subunidade alfa, que eu vou desenhar aqui, vai trocar esse PIB pelo GTP. Vamos colocar aqui a etapa três então. Nossa subunidade alfa troca PIB por GTP, ou seja, a molécula é trocada, em vez de PIB, temos GTP. Agora, pelo fato de termos GTP ligado a essa subunidade alfa, a nossa subunidade alfa vai se dissociar e se afastar da nossa subunidade beta e gama. Assim, ficaremos com essas duas seções diferentes: aqui nossa subunidade alfa e aqui nosso dímero beta-gama. Esses dois juntos vão realmente encontrar uma proteína na membrana, e aí vai alterar e regular a função dessa proteína. Poderíamos ter outra proteína, por exemplo, aqui, que a subunidade alfa a encontrará, e aí vai regular a sua função. Etapa 4: nossa subunidade alfa se dissocia e regula as proteínas-alvo. Agora, durante a etapa, há algumas coisas que eu quero observar. O primeiro é que tanto a subunidade alfa quanto o dímero beta-gama podem interagir com outras proteínas para retransmitir mensagens. Vamos nos concentrar na subunidade alfa, porque tende a ser a mais comum, no entanto, as subunidades beta-gama ainda podem regular as funções de outras proteínas. As proteínas-alvo podem ser enzimas que produzem segundos mensageiros (o que vamos conversar já já), ou também canais iônicos que também permitem que íons sejam segundos mensageiros. Como mencionamos, as proteínas G são incrivelmente diversas. Algumas proteínas G podem estimular a atividade, enquanto outras também podem inibir. Agora, o passo cinco: uma vez que essa subunidade alfa ativa uma proteína-alvo, essa proteína-alvo pode então retransmitir um sinal. Contanto que esse ligante esteja ligado ao GPCR, enquanto a subunidade alfa se dissocia, procura uma proteína e regula aquela proteína-alvo causando toda uma cadeia de eventos que podem acontecer repetidamente enquanto esse ligante estiver ligado. Agora, como podemos realmente fazer essa coisa voltar ao normal? Bem, a etapa seis é que o nosso GTP é hidrolisado em PIB. Nosso GTP perde um fosfato na hidrólise e se torna PIB. Assim que isso acontecer, tudo volta ao normal e o ligante vai sair, e tudo vai voltar a ficar do jeito que era e pronto para combinar com outro ligante no futuro. Isso geralmente acontece por conta própria. Eventualmente, o GTP será hidrolisado e se tornará PIB, embora o nosso corpo realmente tenha algumas maneiras de regular isso. Uma forma comum de realizar o processo são as proteínas RGS, que é a regulamentação de sinalização de proteína G, e isso pode acelerar a etapa. Agora que a gente já conheceu todos os passos aqui, vamos falar sobre um exemplo? Um exemplo muito comum de função GPCR em nossa célula envolve epinefrina ou adrenalina. Essa é a nossa resposta de luta ou fuga. Vamos fingir que esse ligante verde, essa molécula de sinalização verde, é epinefrina, e vamos fingir que nosso GPCR é o nosso receptor adrenérgico. Uma vez que essa epinefrina se liga ao nosso receptor adrenérgico, ou o nosso GPCR em nosso corpo se liga à epinefrina, esse receptor adrenérgico sofrerá uma mudança conformacional. Vai trocar esse PIB nessa subunidade alfa para GTP, e essa subunidade alfa agora vai procurar essa outra proteína e regular a sua função. A proteína que ela vai procurar se chama adenilato ciclase. Aí, agora, vamos ter a adenilato ciclase sendo ativada através do estímulo dessa subunidade alfa. [Para] o que a adenilato ciclase vai fazer, será necessário ATP (trifosfato de adenosina), e aí vai produzir se cAMP, que é o monofosfato de adenosina cíclico. Isso vai levar dois fosfatos do nosso trifosfato, e aí o trifosfato vai ser tornar um monofosfato. Assim que isso acontecer, nosso AMP cíclico aqui é o que chamamos de segundo mensageiro. O nosso sinal, ou epinefrina, vai através de todo esse processo, e o sinal é transmitido em outro sinal. O AMP cíclico, que agora está dentro da nossa célula, agora dirá a nossa célula para fazer outras coisas. Por exemplo, isso vai aumentar a nossa frequência cardíaca, também vai dilatar os nossos vasos sanguíneos do músculo esquelético. Lembre-se, estamos falando de luta e fuga, não é? Então, precisamos começar a correr ou a lutar. Os nossos músculos vão ter os seus vasos sanguíneos dilatados. Finalmente, todos esses processos vão exigir muita energia, então vamos ter aqui uma quebra de glicogênio em glicose. Agora, lembre-se [de] que esse é o nosso maior grupo de receptores de membrana celular. É um processo bastante complicado. Então vamos repassar isso aqui de novo. Nossa epinefrina vai se ligar ao nosso GPCR. Esse GPCR, então, muda sua forma e sofre uma mudança conformacional. Ele muda o PIB para GTP na subunidade alfa, o que faz com que a nossa subunidade alfa se dissocie para regular outra proteína. Essa proteína vai transformar ATP em AMP cíclico, que é o nosso segundo mensageiro. Esse segundo mensageiro, agora, vai avisar ao nosso corpo para fazer outras coisas, como, por exemplo, aumentar a frequência cardíaca, dilatar os vasos sanguíneos e quebrar glicogênio em glicose. Agora, outros GPCRs em nosso corpo, os outros mil, vão fazer outras coisas, mas passam por um processo semelhante. Em resumo, GPCRs são uma família grande e diversa de receptores de superfície celular que respondem a muitos diferentes sinais externos. Servem para vincular a sinalização da molécula ou o nosso ligante aos nossos receptores GPCR e também na ativação da proteína G, que, então, aciona a produção de outros segundos mensageiros. Usando essa sequência de eventos, GPCRs podem regular um alcance incrível das funções corporais, da sensação ao crescimento, e até mesmo a resposta hormonal. Eu espero que você tenha compreendido tudo direitinho o que vimos aqui. E, mais uma vez, eu quero deixar para você um grande abraço, e até a próxima!