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Curso: Biblioteca de Biologia > Unidade 14
Lição 1: Como as células sinalizam umas às outrasLigantes e receptores
Google Sala de AulaTipos de moléculas sinalizadoras e os receptores aos quais elas se conectam nas células alvo. Receptores intracelulares, canais de íons dependentes de ligantes, receptores G de proteínas-casadas, e quinases receptoras de tiosina.
Introdução
Assim como uma jornada de mil quilômetros começa com um único passo, também uma via de sinalização complexa no interior de uma célula começa com um único evento essencial – a ligação entre uma molécula sinalizadora, ou ligante, e sua molécula receptora, ou receptor.
Receptores e ligantes possuem várias formas, mas todas têm uma coisa em comum: existem em pares estreitamente alinhados, com um receptor reconhecendo apenas um (ou poucos) ligantes específicos, e um ligante se ligando a apenas um (ou poucos) receptores alvos. A ligação de um ligante a um receptor muda sua forma ou atividade, permitindo-lhe transmitir um sinal ou produzir diretamente uma mudança dentro da célula
Neste seção, nós veremos diferentes tipos de receptores e ligantes, vendo como eles interagem para transformar informações de fora da célula em mudança dentro da célula.
Tipos de receptores
Receptores são de vários tipos, mas eles podem ser divididos em duas categorias: receptores intracelulares, os quais são encontrados dentro da célula (no citoplasma ou no núcleo), e receptores de superfície celular, os quais são encontrados na membrana plasmática.
Receptores intracelulares
Receptores intracelulares são proteínas receptoras encontradas dentro da célula, normalmente no citoplasma ou no núcleo. Na maioria dos casos, os ligantes de receptores intracelulares são pequenas, moléculas hidrofóbicas (repelidas por água), pois elas precisam atravessar a membrana plasmática para alcançar seus receptores. Por exemplo, os receptores principais dos hormônios esteróides, tais como os hormônios sexuais estradiol (um estrógeno) e testosterona, são intracelulares
Quando um hormônio entre em uma célula e se liga ao seu receptor, isto faz com que o receptor mude de forma, permitindo que o complexo hormônio-receptor entre no núcleo (se já não estava lá) e regule a atividade gênica. A ligação do hormônio expõe regiões do receptor que têm atividade de ligação ao DNA, o que significa que eles podem se ligar à sequências específicas do DNA. Estas sequências são encontradas próximas a certos genes no DNA da célula, e quando o receptor liga-se próximo a estes genes, ele altera seu nível de transcrição.
Muitas vias de sinalização, envolvendo tanto receptores intracelulares como de membrana, causam alterações na transcrição gênica. No entanto, receptores intracelulares são únicos porque causam tais alterações muito diretamente, ligando-se ao DNA e alterando a transcrição eles mesmos.
Receptores de superfície celular
Receptores de membrana plasmática são proteínas ancoradas à membrana que ligam-se a ligantes na superfície externa da célula. Neste tipo de sinalização, o ligante não precisa atravessar a membrana plasmática. Portanto, muitos tipos diferentes de moléculas (incluindo aquelas grandes, hidrofílicas ou "que são atraídas por água") podem agir como ligantes.
Um receptor de membrana plasmática típico tem três diferentes domínios, ou regiões de proteína: um domínio extracelular ("fora da célula") de ligação ao ligante, um domínio hidrofóbico que se estende através da membrana e um domínio intracelular ("dentro da célula"), o qual geralmente transmite um sinal. O tamanho e a estrutura destas regiões podem variar muito dependendo do tipo de receptor, e a região hidrofóbica pode consistir de vários resíduos de aminoácidos que cruzam a membrana.
Há muitos tipos de receptores de membrana, mas aqui nós veremos três tipos comuns: canais iônicos dependentes de ligantes, receptores acoplados à proteína G, e receptores tirosina quinases.
Canais iônicos dependentes de ligantes
Canais iônicos dependentes de ligantes são canais iônicos que podem abrir em resposta à ligação de um ligante. Para formar um canal, este tipo de receptor de membrana celular tem uma região intramembranal com um canal hidrofílico (atraído pela água) no meio dele. O canal permite que íons atravessem a membrana sem precisar tocar o núcleo hidrofóbico da camada fosfolipídica.
Quando um ligante se liga à região extracelular do canal, a estrutura da proteína se modifica de uma forma tal que íons de um tipo específico, tais como
Receptores acoplados à proteína G
Receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são uma grande família de receptores de membrana plasmática que compartilham uma estrutura e um método de sinalização comuns. Todos os membros da família GPCR têm sete diferentes segmentos de proteínas que atravessam a membrana, e transmitem sinais no interior da célula através de um tipo de proteína chamada de proteína G (mais detalhes abaixo).
GPCRs são heterogêneos e se ligam a diversos tipos de ligantes. Uma classe particularmente interessante de GPCRs é o dos receptores odoríferos (perfume). Existem cerca de
Quando seu ligante não está presente, um receptor acoplado à proteína G permanece na membrana plasmática em um estado inativo. Para ao menos alguns tipos de GPCRs, o receptor inativo já está ancorado ao seu alvo de sinalização, uma proteína G
Proteínas G são de diferentes tipos, mas todos eles se ligam ao nucleotídeo guanosina trifosfato (GTP), o qual ele podem quebrar (hidrolizar) para formar o GDP. Uma proteína G ligada ao GTP está ativa, ou "ativada", enquanto que uma proteína G que está ligada ao GDP está inativa, ou "desativada". As proteínas G que se associam com GPCRs são compostas por três subunidades, conhecidas como proteínas G heterotriméricas. Quando elas estão conectadas a um receptor inativo, estão sob a forma "desativada" (ligada ao GDP).
A ligação ao ligante, no entanto, muda a figura: o GPCR é ativado e faz com que a proteína G mude de GDP para GTP. A proteína G agora ativa separa-se em duas partes (uma chamada subunidade α, a outro composto por duas subunidades β e γ), que são liberadas do GPCR. As subunidades podem interagir com outras proteínas, acionando uma via de sinalização que leva a uma resposta.
Eventualmente, a subunidade α hidrolizará GTP de volta a GDP, nesse momento a proteína G se torna inativa. A proteína G inativa remonta-se como uma unidade de três peças associada com o GPCR. A sinalização celular usando os receptores acoplados à proteína G é um ciclo, que pode se repetir várias vezes em resposta ao ligante.
Receptores acoplados à proteína G têm diversos papéis no corpo humano, e o distúrbio na sinalização de GPCR pode causar doenças.
Receptores tirosina quinases
Receptores ligados a enzimas são receptores de membrana plasmática com domínios intracelulares que estão associados com uma enzima. Em alguns casos, o domínio intracelular do receptor na verdade é uma enzima que cataliza a reação. Outros receptores ligados à enzima têm um domínio intracelular que interage com uma enzima
Receptores tirosina quinases (RTKs) são uma classe de receptores ligados a enzima encontrados em humanos e em muitas outras espécies. Uma quinase é apenas um nome para uma enzima que transfere grupos fosfato para uma proteína ou outro alvo, e um receptor tirosina quinase transfere grupos fosfato especificamente para o aminoácido tirosina.
Como a sinalização por RTK funciona? Um exemplo típico, moléculas sinalizadoras primeiro se ligam a domínios extracelulares de dois receptores tirosina quinase próximos. Os dois receptores vizinhos então se juntam, ou dimerizam. Os receptores então anexam fosfatos à tirosinas nos domínios intracelulares um do outro. A tirosina fosforilada pode transmitir o sinal para outras moléculas na célula.
Em muitos casos, os receptores fosforilados servem como uma plataforma de encaixe para outras proteínas que contém tipos especiais de domínios de ligação. Uma variedade de proteínas contém estes domínios, e quando uma destas proteínas se liga, ela pode iniciar uma cascata de sinalização a jusante que leva a uma resposta celular
Receptores tirosina quinases são cruciais para muitos processos de sinalização em humanos. Por exemplo, eles se ligam a fatores de crescimento, moléculas de sinalização que promovem divisão celular e sobrevivência. Fatores de crescimento incluem fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), que participa da cicatrização de feridas, e fator de crescimento de nervos (NGF), que deve ser fornecido continuamente para certos tipos de neurônios para mantê-los vivos
Tipos de ligantes
Ligantes, que são produzidos por células sinalizadoras e interagem com receptores no interior ou na superfície das células alvo, são de grande variedade. Alguns são proteínas, outros são moléculas hidrofóbicas como esteróides, e outros ainda são gases como óxido nítrico. Aqui, nós veremos alguns exemplos de diferentes tipos de ligantes.
Ligantes que podem entrar na célula
Pequenos ligantes hidrofóbicos podem passar através da membrana plasmática e se ligar a receptores intracelulares no núcleo ou no citoplasma. No corpo humano, alguns dos mais importantes ligantes deste tipo são os hormônios esteróides.
Hormônios esteróides familiares incluem o hormônio sexual feminino estradiol, que é um tipo de estrogênio, e o hormônio sexual masculino testosterona. A vitamina D, uma molécula sintetizada na pele usando energia da luz, é outro exemplo de hormônio esteróide. Porque eles são hidrofóbicos, estes hormônios não têm problema em atravessar a membrana plasmática, mas eles devem se ligar a proteínas carreadoras para viajar pela corrente sanguínea (aquosa).
Óxido nítrico (NO) é um gás que age como um ligante. Como os hormônios esteróides, pode se difundir diretamente através da membrana plasmática graças ao seu pequeno tamanho. Um dos seus papéis chave é ativar uma via de sinalização no músculo liso em torno dos vasos sanguíneos, aquela que faz o músculo relaxar e permite que os vasos sanguíneos se expandam (dilatação). De fato, a droga nitroglicerina trata doenças do coração desencadeando a liberação de NO, dilatando os vasos para restaurar o fluxo sanguíneo para o coração.
NO tem se tornado melhor conhecido recentemente porque a via que ele afeta é alvo de medicamentos prescritos para disfunção erétil, como o Viagra.
Ligantes que ligam do lado externo da célula
Ligantes solúveis em água são polares ou carregados e não podem atravessar a membrana plasmática facilmente. Portanto, a maioria dos ligantes solúveis em água se ligam aos domínios extracelulares dos receptores de membrana plasmática, ficando na superfície exterior da célula.
Ligantes de peptídeo (proteína) compõem a maior e mais diversa classe de ligantes solúveis em água. Por exemplo, fatores de crescimento, hormônios como a insulina, e certos neurotransmissores são classificados nesta categoria. Ligantes de peptídeo podem variar de apenas alguns aminoácidos de comprimento, como as encefalinas supressoras de dor, a uma centena ou mais de aminoácidos de comprimento
Como mencionado acima, alguns neurotransmissores são proteínas. Muitos outros neurotransmissores, contudo, são pequenas moléculas orgânicas, hidrofílicas (que têm afinidade pela água). Alguns neurotransmissores são formados por aminoácidos padrão como o glutamato e a glicina, e outros são aminoácidos modificados ou atípicos.
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